Mal di schiena e intestino: un link per la salute.

La lombalgia (low back pain LBP) è una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo che colpisce milioni di persone nelle loro attività quotidiane (1). Ci sono molte potenziali cause di LBP, tra cui stress meccanico, età, fattori genetici e una possibile degenerazione del disco intervertebrale per infiammazione (1).

È stato ipotizzato che uno dei presunti fattori scatenanti dell’infiammazione sia l’infezione dei dischi intervertebrali da parte del batterio Gram-positivo anaerobio Propionibacterium acnes, che alberga normalmente nella cute umana (2,3). 

È interessante notare che le alterazioni della composizione del microbioma (microbi nel e sul corpo umano) nel sistema gastrointestinale, nella pelle e nella bocca sono associate alla regolazione dell’infiammazione e dell’autoimmunità in molte altre malattie, come l’artrite reumatoide, l’osteoartrite, la spondilite anchilosante, l’artrite settica e altre malattie infettive (4). Tuttavia, non è ancora chiaro se tali cambiamenti microbici abbiano un ruolo nella degenerazione del disco intervertebrale. L’evidenza esistente indica fortemente che i cambiamenti nella composizione del microbioma e nei metaboliti associati potrebbero svolgere un ruolo chiave nella regolazione e nella gestione del LBP nei pazienti con degenerazione del disco intervertebrale.

Recentemente, Rajasekaran et al, hanno valutato 24 dischi intervertebrale lombari da pazienti non ancora cerebralmente morti e ha riferito che la composizione del microbioma nei dischi intervertebrale sani differiva da quello dei dischi intervertebrale degenerati o erniati (5).

Disbiosi, degenerazione disco intervertebrale e lombalgia.

Le alterazioni nella composizione del microbioma e le risposte dell’ospite al microbiota che causano un potenziale sviluppo osseo patologico, hanno portato al concetto di asse intestino-midollo osseo [22, 23] e asse intestino-osso (6,7,8). A seguito del rapporto di Rajasekaran et al., è emerso un concetto simile di asse intestino-disco vertebrale che potrebbe svolgere un ruolo chiave nella degenerazione del disco vertebrale e nella lombalgia (5). 

Asse intestino-midollo osseo 

È stato riscontrato che la disbiosi intestinale aumenta la permeabilità della barriera dell’intestino e aumenta l’infiammazione intestinale nei modelli animali con artrite, diabete e obesità (9).

 I cambiamenti del microbiota intestinale inducono l’infiammazione di basso grado aumentando il rilascio di alcuni fattori infiammatori specifici come gli acidi grassi a catena corta, che sono generati dalla fermentazione di carboidrati complessi, o favorendo la fuoriuscita di prodotti batterici come LPS (lipopolisaccaride ) (10). Questa infiammazione di basso grado può regolare la barriera epiteliale intestinale modificando l’espressione di alcuni geni. Inoltre, i batteri intestinali possono anche influenzare le cellule immunitarie periferiche, le cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo e le cellule progenitrici (BM HSPC). Ciò è chiaramente dimostrato dal fatto che i topi privi di germi hanno un numero ridotto di progenitori mieloidi nel midollo osseo. 

Inoltre, la colonna vertebrale umana ha 26 corpi vertebrali e ciascuno è costituito da una tipica “nicchia” del midollo osseo. Sono un’altra ricca fonte di cellule immunitarie e la disbiosi intestinale può causare una formazione aberrante di cellule immunitarie dal midollo spinale, proprio come il midollo osseo degli arti posteriori. Questa è un’altra radice dell’infiammazione sistemica e può indirettamente portare a mal di schiena (11). Pertanto, l’esistenza dell’asse intestino-midollo osseo può aiutarci a comprendere la funzione del microbioma su organi distanti.

Asse intestino-osso

Gli ormoni intestinali secreti dalle cellule enteroendocrine in seguito all’ingestione di nutrienti attraverso l’assunzione di cibo modulano i processi metabolici tra cui l’omeostasi del glucosio, e molti di questi ormoni intestinali sono coinvolti nella regolazione dei processi di rimodellamento osseo che richiedono energia. 

Il cibo è una fonte di nutrienti che potrebbero essere assorbiti dalle cellule enteroendocrine intestinali per secernere gli ormoni intestinali coinvolti nella regolazione del processo di rimodellamento osseo. I biomarcatori del turnover osseo si riducono lentamente dopo un regime dietetico restrittivo con influenze sostanzialmente maggiori osservate sul riassorbimento osseo, rispetto alla formazione ossea.

Molte ricerche hanno dimostrato che il livello variabile di densità minerale ossea ha una relazione positiva con la lombalgia (12). La comprensione della fisiopatologia e della fisiologia dell’asse intestino-osso può identificare nuovi candidati terapeutici per disturbi ossei e mal di schiena.

Asse intestino-disco.

Il disco intervetebrale è una complessa articolazione fibrocartilaginea che viene generalmente definita le più grandi strutture avascolari del corpo umano. I vasi sanguigni nei dischi intervertebrali esistono solo nei legamenti longitudinali e negli strati esterni dell’anulus fibroso. Tuttavia, c’è neovascolarizzazione quando il disco ernia nello spazio epidurale, per danni fisici, fratture o un’infiammazione locale del disco e delle placche terminali. Pertanto, verrà rilevata anche l’infiltrazione di vasi sanguigni nel disco in fase di degenerazione. 

I microbi intestinali alterano l’ambiente microbico intestinale, favorendo la produzione di varie molecole di segnalazione, cellule immunitarie e metaboliti che possono apportare benefici alle ossa. Ipotizziamo gli effetti microbici sul disco vertebrale principalmente attraverso il flusso sanguigno. Questi metaboliti e molecole biologiche prodotte dal microbioma intestinale raggiungono il tessuto a distanza e provocano un cambiamento patologico locale.

Si ritiene che il microbioma potrebbe essere un fattore importante per indurre e aggravare la degenerazione del disco vertebrale attraverso la modifica o la regolazione del microambiente esterno e interno. 

Tre potenziali meccanismi attraverso i quali il microbiota intestinale può indurre degenerazione del disco vertebrale e causare LBP (14): 

1. traslocazione dei batteri attraverso la barriera epiteliale intestinale nel disco vertebrale contribuendo alla sua degenerazione.

2. Regolazione del sistema immunitario sistemico e delle mucose intestinali 

3. Regolazione dell’assorbimento dei nutrienti e della formazione di metaboliti nell’epitelio intestinale e sua diffusione nel disco.

Sebbene la maggior parte dei batteri a livello intestinale venga uccisa rapidamente dal sistema immunitario, alcuni batteri possono entrare e sopravvivere eludendo la risposta immunitaria. Questi batteri arrivano vicino al disco intervertebrale e reclutano più cellule infiammatorie (es. cellule T, cellule B, cellule dendritiche e macrofagi) attraverso il rilascio di fattori pro-infiammatori (es. IL-6 e TNFa). L’infiltrazione cellulare infiammatoria provoca la crescita dei vasi sanguigni nei dischi, andando a distrugge l’ambiente anaerobico.

Inoltre un disco vertebrale degenerato fornisce un luogo ideale per la riproduzione e la crescita di batteri che sfuggono all’immunità umorale e cellulare, nonché per la diffusione dei metaboliti dannosi del microbioma. Le microfratture del disco consentono inoltre alle cellule immunitarie di entrare nel disco stesso  aggravando ulteriormente il danno.

Tale infiammazione provoca anche un aumento dell’innervazione nei dischi degenerati che amplificano il dolore e trasmettono il segnale del dolore alle fibre nervose afferenti periferiche situate nei gangli della radice dorsale (DRG).

Si può ritenere logico che l’inibizione dell’infiammazione e l’interruzione dell’amplificazione della reazione infiammatoria a cascata nel disco intervertebrale mirando al microbioma intestinale e di conseguenza del disco siano strategie utili per il trattamento del mal di schiena e la conservazione del disco vertebrale.

References:

1. Hoy D, March L, Brooks P, Blyth F, Woolf A, Bain C, Williams G, Smith E, Vos T, Barendregt J, Murray C, Burstein R, Buch- binder R (2014) The global burden of low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis 73:968–974. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204428.

2. Coscia MF, Denys GA, Wack MF (2016) Propionibacterium acnes, coagulase-negative staphylococcus, and the “Biofilm-like” intervertebral disc. Spine (Phila Pa 1976) 41:1860–1865. https:// doi.org/10.1097/brs.0000000000001909.

3. Capoor MN, Birkenmaier C, Wang JC, McDowell A, Ahmed FS, Brüggemann H, Coscia E, Davies DG, Ohrt-Nissen S, Raz A, Ruzicka F, Schmitz JE, Fischetti VA, Slaby O (2019) A review of microscopy-based evidence for the association of Propioni- bacterium acnes biofilms in degenerative disc disease and other diseased human tissue. Eur Spine J 28:2951–2971. https://doi.org/ 10.1007/s00586-019-06086-y.

4. Boer CG, Radjabzadeh D, Medina-Gomez C, Garmaeva S, Schiphof D, Arp P, Koet T, Kurilshikov A, Fu J, Ikram MA, Bierma-Zeinstra S, Uitterlinden AG, Kraaij R, Zhernakova A, van Meurs JBJ (2019) Intestinal microbiome composition and its relation to joint pain and inflammation. Nat Commun 10:4881. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12873-4.

5. Rajasekaran S, Soundararajan DCR, Tangavel C, Muthurajan R, Sri Vijay Anand KS, Matchado MS, Nayagam SM, Shetty AP, Kanna RM, Dharmalingam K (2020) Human intervertebral discs harbour a unique microbiome and dysbiosis determines health and disease. Eur Spine J 29:1621–1640. https://doi.org/ 10.1007/s00586-020-06446-z.

6. Zaiss MM, Jones RM, Schett G, Pacifici R (2019) The gut-bone axis: how bacterial metabolites bridge the distance. J Clin Invest 129:3018–3028. https://doi.org/10.1172/jci128521

7. Vallianou NG, Geladari E, Kounatidis D (2020) Microbiome and hypertension: Where are we now? J Cardiovasc Med (Hag- erstown) 21:83–88. https://doi.org/10.2459/jcm.0000000000 000900.

8. Santisteban MM, Kim S, Pepine CJ, Raizada MK (2016) Brain- gut-bone marrow axis: implications for hypertension and related therapeutics. Circ Res 118:1327–1336. https://doi.org/10.1161/ circresaha.116.307709.

9. Matei DE, Menon M, Alber DG, Smith AM, Nedjat-Shokouhi B, Fasano A, Magill L, Duhlin A, Bitoun S, Gleizes A, Hacein- Bey-Abina S, Manson JJ, Rosser EC, Klein N, Blair PA, Mauri C (2021) Intestinal barrier dysfunction plays an integral role in arthritis pathology and can be targeted to ameliorate disease. Med (N Y) 2:864-883.e869. https://doi.org/10.1016/j.medj. 2021.04.013.

10. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, Neyrinck AM, Fava F, Tuohy KM, Chabo C, Waget A, Delmée E, Cousin B, Sulpice T, Chamontin B, Ferrières J, Tanti JF, Gibson GR, Casteilla L, Delzenne NM, Alessi MC, Burcelin R (2007) Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 56:1761–1772. https://doi.org/10.2337/db06-1491.

11. Nouh MR, Eid AF (2015) Magnetic resonance imaging of the spinal marrow: Basic understanding of the normal marrow pattern and its variant. World J Radiol 7:448–458. https://doi.org/10.4329/ wjr.v7.i12.448.

12. Scher JU, Abramson SB (2011) The microbiome and rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 7:569–578. https://doi.org/10.1038/ nrrheum.2011.121.

13. Li W, Lai K, Chopra N, Zheng Z, Das A, Diwan AD. Gut-disc axis: A cause of intervertebral disc degeneration and low back pain? Eur Spine J. 2022 Apr;31(4):917-925. doi: 10.1007/s00586-022-07152-8. Epub 2022 Mar 14. PMID: 35286474.

14. Li W, Lai K, Chopra N, Zheng Z, Das A, Diwan AD. Gut-disc axis: A cause of intervertebral disc degeneration and low back pain? Eur Spine J. 2022 Apr;31(4):917-925. doi: 10.1007/s00586-022-07152-8. Epub 2022 Mar 14. PMID: 35286474.