Rapporto tra termogenesi e dieta

Introduzione

L’obesità e le comorbilità della sindrome metabolica sono una crisi sanitaria globale in accelerazione (1). Molte terapie per la perdita di peso fino ad oggi hanno alterato il bilancio energetico diminuendo l’apporto calorico e c’è stato a lungo un fascino nell’utilizzare la termogenesi, l cioè la conversione dell’energia (come l’apporto calorico in eccesso) in calore, come strategia di perdita del peso (1,2). 

La termogenesi può essere utilizzata come strategia terapeutica contro l’obesità? La risposta a questa domanda non è del tutto chiara. L’aumento del dispendio energetico attraverso la termogenesi porta con sé l’ovvio rischio che il calore aggiuntivo che accompagna un aumento del tasso metabolico possa provocare ipertermia, un rischio acuto non condiviso con strategie che riducono l’apporto calorico. Questo rischio è confermato dall’uso improprio di farmaci come il dinitrofenolo, che si è dimostrato altamente efficace nel produrre perdita di peso, ma ha anche provocato morti per overdose oltre che essere altamente sconsigliato per la sua tossicità (2,4).

Una sfida di indurre in modo sicuro la termogenesi è quella di utilizzare la maggiore perdita di calore causata da processi come la vasodilatazione per innescare la termogenesi. 

È noto che la perdita di peso provoca riduzioni del tasso metabolico (5,6).

Tecnicamente, una strategia per indurre la termogenesi ben nota è l’esposizione al freddo, poiché la temperatura corporea è mantenuta a una temperatura abbastanza fissa, controllata dall’ipotalamo, quindi se sottoposti a stress da freddo si aumenta la produzione metabolica/calore per mantenere la temperatura corporea il più stabile possibile. Questa maggiore produzione di calore è chiamata termogenesi indotta dal freddo e consiste in due fattori principali, definiti “brividi” e “non brividi” o termogenesi adattativa. Data la natura sgradevole dei brividi, non è probabile che sia una terapia largamente praticabile per la perdita di peso. 

La termogenesi adattativa invece è mediata principalmente (se non del tutto) dalla proteina disaccoppiante proteica 1 (uncoupling protein 1 -UCP1-). Quando attivata, l’UCP1 disaccoppia la respirazione mitocondriale dalla generazione di ATP, pertanto, l’energia potenziale generata dalla respirazione non viene più utilizzata per condurre il lavoro di produzione di ATP (la nostra “moneta energetica”) e viene invece persa sotto forma di calore. L’espressione dell’UCP1 è limitata al tessuto adiposo bruno e agli adipociti beige, che risiedono all’interno del tessuto adiposo bianco (7,8).

Tessuti adiposi

La funzione principale del Tessuto adiposo bianco (White Adipose Tissue-WAT-), cioè l’omeostasi energetica, richiede l’esecuzione di due azioni opposte ma correlate, l’immagazzinamento di energia sotto forma di trigliceridi in periodi di eccesso di apporto calorico e il rilascio di energia per l’utilizzo da parte di altri tessuti in periodi di deficit calorico. In periodi di deficit energetico, come durante il digiuno, gli adipociti bianchi scompongono i trigliceridi in acidi grassi e glicerolo, che vengono rilasciati in circolo e utilizzati da altri tessuti (9). Pertanto, la funzione WAT è cruciale per il corretto equilibrio energetico e l’omeostasi lipidica. I principali regolatori della lipolisi degli adipociti sono il glucagone e il sistema nervoso simpatico (SNS), che rilascia l’agonista del recettore β-adrenergico (β-AR) noradrenalina (NE), entrambi i quali stimolano la lipolisi dei trigliceridi. L’attivazione dei β-AR avvia una cascata di segnali che coinvolge l’attivazione della protein chinasi A (PKA), che alla fine si traduce nella rottura dei trigliceridi. Al contrario, nei periodi di eccesso calorico, i livelli di insulina aumentano e l’insulina diventa il fattore regolatore predominante. L’insulina stimola la risposta opposta, prevenendo la lipolisi e promuovendo la lipogenesi, la sintesi e l’immagazzinamento dei trigliceridi, inoltre, oltre a fornire un deposito di energia, il WAT funge anche da tessuto endocrino, secernendo ormoni, il più noto è la leptina (10). La capacità del WAT di fungere da dissipatore di energia nei periodi di eccesso calorico, ha un importante scopo secondario, proteggendo i tessuti non adiposi, in particolare fegato e muscoli, dal carico lipidico, che è deleterio e spesso definito lipotossicità. Pertanto, una sana espansione del tessuto adiposo è benefica e può prevenire malattie come l’epatosteatosi o il fegato grasso, che contribuiscono all’insulino-resistenza e al diabete. L’espansione del WAT avviene attraverso due meccanismi, l’iperplasia, la produzione di nuove cellule adipose attraverso la lipogenesi de novo, e l’ipertrofia, la crescita delle cellule esistenti. L’evidenza suggerisce che diversi depositi WAT si espandono attraverso meccanismi diversi (11,12). 

Indipendentemente dal meccanismo, l’espansione adiposa non può procedere indefinitamente e periodi prolungati di eccesso calorico supereranno la capacità dei WAT di immagazzinare l’energia in eccesso, portando a disfunzione adiposa, potenziale morte degli adipociti, infiammazione e fibrosi all’interno dei tessuti adiposi. Quando ciò accade, l’energia in eccesso che non può essere immagazzinata nei tessuti adiposi viene deviata verso i tessuti extra-adiposi, determinando la suddetta lipotossicità, con questo fenomeno generale che è una causa principale della sindrome metabolica.

Oltre al WAT, quasi tutti i mammiferi placentari possiedono anche il Tessuto adiposo bruno (Brown Adipose Tissue -BAT-) termicamente competente (13), che come suggerisce il nome, ha un aspetto fisico e morfologico abbastanza distinto dal WAT (14). 

Mentre il WAT funge da tessuto per l’accumulo di energia, il BAT, che è abbondante negli animali in letargo, serve a bruciare l’energia in eccesso e generare calore. Grandi depositi di BAT sono presenti nei topi e in altri roditori e vengono utilizzati per mantenere la temperatura corporea durante i periodi di stress da freddo. A differenza degli adipociti bianchi, che hanno pochi mitocondri e un tasso metabolico relativamente basso, il BAT contiene un’elevata abbondanza di mitocondri ed è altamente vascolarizzato [15], che gli conferisce il suo colore marrone e consente al tessuto di mantenere un alto livello di respirazione. La caratteristica del BAT è che è l’unico tessuto, in condizioni normali, a contenere la proteina di disaccoppiamento proteica 1 (UCP1) (16,17). L’UCP1, quando attivato, consente agli adipociti bruni di condurre la respirazione disaccoppiata, pertanto, l’UCP1 crea un ciclo futile in cui la respirazione non svolge più il suo normale lavoro di produzione di ATP e scarta invece l’energia prodotta dalla respirazione come calore, un processo denominato termogenesi senza brividi. Poiché questo processo di respirazione disaccoppiata interrompe la capacità delle cellule di produrre la loro normale “moneta” energetica cellulare l’ ATP, dovrebbe essere ovvio che il processo deve essere attentamente regolato, il che fornisce anche una motivazione per il motivo per cui l’espressione di UCP1 è fortemente limitata all’espressione solo negli adipociti . Il meccanismo principale e più ben studiato della regolazione delle BAT è tramite il SNS. Durante i periodi di stress da freddo, i nervi del SNS producono noradrenalina nei siti di innervazione all’interno del BAT, che si lega ai β-AR sugli adipociti bruni e attiva il BAT. Questa stimolazione SNS/β-AR determina l’espressione dei geni della termogenesi, stimola l’espansione del BAT e attiva la lipolisi dei trigliceridi all’interno degli adipociti bruni. Gli acidi grassi generati dalla lipolisi, a loro volta, fungono sia da attivatori di UCP1 che da combustibile per la respirazione negli adipociti bruni. 

Inoltre è ora evidente che gli adipociti bruni sono metabolicamente flessibili per quanto riguarda la fonte di energia utilizzata infatti essi utilizzano sia il glucosio che i lipidi per alimentare la termogenesi (18,19).

Data la capacità della respirazione disaccoppiata mediata da BAT e UCP1 di trasformare l’apporto calorico in eccesso sotto forma di calore, c’è stato a lungo il desiderio di sfruttare questo effetto per contrastare l’obesità e la sindrome metabolica. Gli scarsi dati disponibili suggeriscono che l’attività delle BAT e questi effetti benefici sono rilevanti anche nell’uomo (20,21). È ormai accettato che le BAT esistano negli esseri umani, tuttavia, la quantità di BAT è bassa, il che porta a interrogarsi sull’entità degli effetti metabolici sistemici che potrebbero essere raggiunti negli esseri umani. Pertanto, non è chiaro quanto sarebbe efficace l’attivazione del BAT umano nel contrastare l’obesità. L’attuale entusiasmo potrebbe essere più focalizzato sugli effetti antidiabetici del BAT, che può abbassare i livelli di glucosio nel sangue quando attivato.

Oltre agli adipociti bianchi e marroni, in determinate condizioni si possono osservare anche adipociti “beige”. Le cellule beige sono adipociti simili al marrone che compaiono all’interno dei depositi di WAT, un fenomeno noto come imbrunimento o beige (22,23). Il beiging è indotto tramite stimoli simili a quelli che portano al reclutamento di BAT, vale a dire il freddo e l’agonismo SNS/β-AR, che sono gli induttori più efficaci di grasso beige. Questi stimoli portano all’emergere di cellule beige nel tessuto adiposo bianco. Le cellule beige hanno una morfologia simile a quella degli adipociti bruni, con goccioline lipidiche multiloculari e un’abbondanza mitocondriale più simile a quella degli adipociti bruni che a quella degli adipociti bianchi. L’espressione dei geni, in particolare l’UCP1, è anche fortemente indotta negli adipociti beige rispetto agli adipociti bianchi, con alcuni rapporti che suggeriscono che i livelli della proteina UCP1 possono avvicinarsi a quelli trovati negli adipociti marroni classici (24). Rapporti recenti indicano che gli adipociti beige, quando completamente stimolati, possono mimare funzionalmente le azioni metaboliche degli adipociti marroni classici (24). Tuttavia, l’importanza fondamentale degli adipociti beige nella mediazione del metabolismo sistematico complessivo è attualmente molto dibattuta (25).

Quindi: quali metodi per aumentare la termogenesi?

Esercizio fisico

Diversi studi hanno suggerito che l’esercizio fisico e la stimolazione ambientale fornendo un ambiente più stimolante per svolgere attività possono indurre l’imbrunimento del WAT (26-29). Soprattutto nel caso dell’esercizio, una logica per questo effetto non è ovvia, poiché l’esercizio impone una richiesta di energia all’organismo, sarebbe apparentemente controintuitivo indurre contemporaneamente la termogenesi adattativa, un altro processo di utilizzo dell’energia e produzione di calore. L’apparente beinging può essere dovuto al fatto che il profilo di espressione genica richiesto per suscitare modifiche al WAT richiesto durante i periodi di elevata richiesta di energia, come l’esercizio, è simile a quello necessario per la termogenesi dipendente dall’UCP1, come un aumento del fabbisogno di lipolisi dei trigliceridi e cambiamenti nella gestione dei lipidi e nell’architettura. 

Irisina

Nel 2012 Bostrom et al. descrisse la scoperta dell’irisina, segnalata come una miochina indotta dall’esercizio secreta dal muscolo in risposta all’esercizio (28). L’irisina è un prodotto di scissione proteolitica della proteina 5 contenente il dominio della fibronectina di tipo III (FNDC5), localizzata sulla superficie degli adipociti bianchi e delle cellule muscolari scheletriche. Dopo la stimolazione con l’esercizio, l’FNDC5 viene proteolizzato, rilasciando l’irisina in circolo. È stato segnalato che l’irisina è rilevabile nel sangue sia degli esseri umani che dei topi, in seguito  all’esercizio che ne aumenta i livelli sierici. Ed alcuni studi riportato effetti dell’irisina sull’imbrunimento del WAT,nonostante questo fatto, va notato che la funzione e il significato farmacologico dell’irisina sono generalmente considerati altamente discutibili. Per il momento, l’irisina potrebbe benissimo essere ciò che diversi articoli l’hanno definita un “mito greco” (30-34).

Interleuchina 6

IL-6 è espressa nel muscolo, indotto dalla contrazione muscolare e secreto nella circolazione ed è stata a lungo considerato un potenziale fattore che collega l’esercizio agli effetti benefici nei tessuti al di fuori di quello muscolare (35), con studi più recenti che hanno indagato sul potenziale dell’IL-6 di mediare il consumo di tessuto adiposo bianco . Gli stimoli termogenici che attivano il BAT portano ad un aumento dell’espressione di IL-6  (36) e si ritiene che IL-6 rilasciato dal BAT in circolo influenzi il metabolismo di altri tessuti, incluso il WAT, con conseguente invecchiamento. 

È stato anche riportato che IL-6 viene rilasciato dal muscolo dopo l’esercizio, portando all’induzione della lipolisi e all’alterazione dell’espressione genica nel WAT e al miglioramento della sensibilità all’insulina di tutto il corpo (37-39). 

Il fattore di crescita dei fibroblasti 21

Di tutti gli agenti di invecchiamento segnalati, l’FGF21 è forse il più ben studiato e può fornire il collegamento più forte tra l’esercizio e l’imbrunimento WAT, poiché numerosi rapporti hanno indicato che i livelli di FGF21 sono aumentati dall’esercizio (40-43). Gli analoghi dell’FGF21 sono progrediti al punto da essere studiati in molteplici studi sull’uomo per le indicazioni di obesità, diabete e altri disturbi metabolici l’FGF21 promuove l’assorbimento del glucosio nei grassi, mentre nel fegato stimola la gluconeogenesi (40-43).

Succinato

Recentemente, Mills et al. hanno riportato che la somministrazione dell’intermedio metabolico succinato può attivare la termogenesi UCP1 dipendente sia dal grasso bruno che dal grasso beige sia nelle cellule che in vivo, lo studio si basa su recenti sforzi che suggeriscono che le specie reattive dell’ossigeno intracellulare (ROS) possono agire come regolatore dei processi metabolici cellulari (44).

Dieta 

Il principale determinante della termogenesi da alimentazione (Diet induced thermogenesis-DIT-) è il contenuto energetico dell’alimento, seguito dalla frazione proteica dell’alimento. L’effetto termico dell’alcol è simile all’effetto termico delle proteine. Il più alto valore DIT di alcol e proteine rispetto a carboidrati e grassi ha implicazioni per l’effetto di questi nutrienti sul bilancio energetico. Tuttavia, l’effetto principale sul bilancio energetico non sembra essere principalmente legato alla minore biodisponibilità dell’alcol e dell’energia proteica rispetto a quella dei grassi e dei carboidrati. L’energia dell’alcol è in gran parte additiva alla dieta normale, ma non sembra influenzare positivamente il bilancio energetico (45). Le proteine ​​svolgono un ruolo chiave nella regolazione dell’assunzione di cibo attraverso la sazietà correlata al DIT (46).

L’alcol costituisce una componente significativa di molte diete e integra piuttosto che sostituire l’apporto energetico giornaliero. È stato anche dimostrato che il consumo di alcol come aperitivo si traduce in un’assunzione successiva più elevata senza alcuna compensazione dell’assunzion (47). Tuttavia, l’assunzione di alcol non aumenta sistematicamente il peso corporeo. In uno studio recente, è stato dimostrato che i soggetti con un maggiore consumo di alcol sono abitualmente più attivi (48). Questa potrebbe essere una spiegazione per la mancanza di aumento del peso corporeo attraverso l’apporto energetico aggiuntivo dall’alcol.

Si pensa che l’effetto principale delle proteine sul bilancio energetico sia essere la sazietà correlata a DIT. 

La sazietà correlata alla DIT potrebbe essere attribuita all’alto contenuto di proteine piuttosto che all’alto contenuto di carboidrati della dieta. La termogenesi postprandiale è aumentata del 100% con una dieta ricca di proteine/povera di grassi rispetto a una dieta ricca di carboidrati/povera di grassi in soggetti sani (50). Il DIT aumenta la temperatura corporea, che può essere tradotta in sazietà. Le diete ad alto contenuto proteico sono preferite per il mantenimento del peso,

anche dopo la perdita di peso, favorendo il mantenimento o il recupero della massa magra, riducendo l’efficienza energetica attraverso una maggiore termogenesi, e riducendo l’assunzione attraverso un aumento della sazietà (47).

In conclusione, i principali determinanti della termogenesi indotta dalla dieta sono il contenuto energetico e la frazione proteica e alcolica della dieta. Le proteine svolgono un ruolo chiave nella regolazione del peso corporeo attraverso la sazietà correlata alla termogenesi indotta dalla dieta.

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