Le cause del dolore muscolo-scheletrico.

Il dolore muscoloscheletrico cronico è definito come un disturbo percepito nei tessuti muscoloscheletrici che dura o si ripresenta per più di 3 mesi ed è caratterizzato da significativa disabilità funzionale e da disagio emotivo (1). È classificato come dolore cronico primario se non può essere direttamente attribuito a una malattia nota o a un processo dannoso, o come secondario se è causato da una malattia o da un processo che colpisce direttamente le strutture come le ossa, le articolazioni, i muscoli e/o i tessuti molli correlati (2). Quest’ultima categoria descrive un gruppo di condizioni eterogenee causate da possibili infezioni, deposito di cristalli e processi auto infiammatori o autoimmuni che portano a infiammazione persistente locale o sistemica e/o cambiamenti strutturali. Nonostante le differenze biologiche e fisiologiche, queste condizioni condividono un filo conduttore comune di fastidio persistente e tutta una serie di ripercussioni che si avvertono nella vita di tutti i giorni, come limitazione delle normali attività e comparsa di disagio emotivo (3). Ne consegue che il dolore muscoloscheletrico cronico ha un impatto sociale importante che può includere diminuzione della socializzazione, incapacità di lavorare, perdita di indipendenza, ansia, depressione e preoccupazione per il futuro (4). È altamente prevalente nella popolazione generale, colpendo circa il 37% della popolazione degli Stati Uniti, con un onere economico di 635 miliardi di dollari all’anno (5). Cifre simili sono state descritte nell’Unione Europea (6). La prevalenza complessiva negli anziani varia dal 18,6% (Svizzera) al 45,6% (Francia) (7). In uno studio multicentrico condotto in Italia, il 45% dei 1606 pazienti indirizzati alle cliniche del dolore per la gestione del dolore cronico non oncologico soffriva appunto di questa patologia (8). 

Innervazione sensoriale di ossa e muscoli

Gli studi hanno evidenziato diverse differenze tra l’innervazione sensoriale di pelle e ossa (9,10).

La pelle umana è innervata da un’ampia varietà di fibre nervose sensoriali, tra cui fibre di tipo II o Aß (grandi fibre nervose sensoriali mieliniche con velocità di conduzione >30 m/s), fibre di tipo III o Aδ (sottili fibre nervose sensoriali mieliniche con velocità di conduzione tra 2 e 30 m/s) e fibre di tipo IV o C (fibre nervose amieliniche con velocità di conduzione <2 m/s). Quasi il 30%

sono fibre “ricche di peptidi” che esprimono il recettore della tropomiosina chinasi A (tyrosine kinase A TrkA, tali chinasi neurotrofiche legate alla tropomiosina costituiscono una famiglia di recettori tirosin-chinasici delle neurotrofine coinvolti nello sviluppo neuronale, compresa la crescita e la funzione delle sinapsi neuronali e lo sviluppo della memoria) e rilasciano il peptide correlato al gene della calcitonina (Calcitonin Gene Related Peptide CGRP, è un potente peptide vasodilatatore e può intervenire nella trasmissione del dolore, interessando il sistema nervoso periferico e centrale), chiamate anche fibre TrkA+. Questa popolazione è completata da fibre nervose “povere di peptidi”, che di solito non esprimono TrkA (fibre TrkA−).

Al contrario, le ossa degli adulti sono principalmente innervate da fibre Aδ e fibre TrkA+ C (>80%), con poca o nessuna innervazione da parte di fibre Aß o fibre TrkA− C (9,10). La mancanza di innervazione da parte di fibre nervose sensoriali Aß è dovuta al fatto che le strutture ossee e articolari sono sufficientemente profonde da rendere il tocco fine, lo “spazzolamento” e la pressione leggera non informazioni rilevanti, mentre la scarsità di fibre TrkA− C non è completamente compresa. La maggior parte delle fibre nelle ossa e nelle articolazioni sono nocicettori silenti che vengono attivati ​​solo da stimoli ad alta intensità, potenzialmente pericolosi (9). Questi neuroni sensoriali primari sono di tipo pseudo-unipolari i cui corpi cellulari sono localizzati nei gangli della radice dorsale (DRG) e si proiettano al midollo spinale, principalmente nelle lamine I, II e V. L’osso è anche innervato da fibre nervose simpatiche adrenergiche e colinergiche, che svolgono diverse funzioni, tra cui il rimodellamento osseo, la regolazione vascolare, l’infiltrazione delle cellule immunitarie e la funzione delle cellule progenitrici ossee (11).

L’innervazione di ossa e articolazioni varia anche in morfologia, densità e disposizione delle fibre nervose. Il periostio ha l’innervazione sensoriale più densa di qualsiasi compartimento osseo; le fibre nervose sensoriali Aδ e C sono disposte come una rete da pesca allo scopo di rilevare lesioni meccaniche o la distorsione dell’osso corticale sottostante. Al contrario, quelle simpatiche innervate, solitamente associate ai vasi sanguigni, riproducono la morfologia di un cavatappi (10). Nell’osso corticale, le fibre nervose sensoriali e simpatiche sono prevalentemente confinate ai canali di Havers vascolarizzati. Le densità relative delle fibre nervose sensoriali Aδ e C nel periostio, nell’osso corticale e nel midollo sono rispettivamente 100:2:0 (12). Nell’osso corticale, le fibre nervose sensoriali sono lineari, mentre nel midollo osseo si ramificano con terminazioni varicose. Le fibre simpatiche si avvolgono a spirale attorno ai vasi nel midollo osseo in modo simile a quelle nell’osso corticale (10,13) (Figura 1).

I legamenti, le capsule e i menischi sono inoltre innervati da una ricca rete di fibre Aδ e C.

Le fibre C polimodali rappresentano il tipo più importante di recettore articolare in tutte le strutture, inclusa la sinovia, mentre la cartilagine è aneurale e avascolare. Questo schema di innervazione aiuta a ridurre l’insorgenza di infiammazione e previene la sensazione di dolore durante il carico articolare quotidiano. Le fibre Aδ sono presenti sulla superficie del legamento dove agiscono come meccanorecettori ad alta soglia, rispondendo a stimoli meccanici ad alta intensità (14).

Anche altre strutture articolari innervate possono essere una fonte di dolore cronico: il cuscinetto adiposo infrapatellare, insieme alla membrana sinoviale, è coinvolto nella patogenesi dell’osteoartrite del ginocchio e del dolore associato (15). Infine, la patologia articolare può anche derivare da strutture adiacenti o periarticolari, tra cui borse e tendini, oppure può essere causato da disturbi extra-articolari come polimialgia reumatica e fibromialgia (Figura 2).

Nel tessuto muscolare sono presenti vari nocicettori, tra cui nocicettori meccanici, meccano-termici e polimodali. La maggior parte di quest’ultimi ha un’elevata soglia di stimolazione e pertanto non sono stimolati dal movimento fisiologico o dall’allungamento muscolare. Alcuni rispondono quando le contrazioni muscolari toniche diventano ischemiche, superando la forza muscolare massima (ad es. contrazioni ischemiche). Questo sottotipo di nocicettore è probabilmente coinvolto nella patogenesi di alcune cefalee di tipo tensivo con aumentata attività elettromiografica (16).

In sintesi, ossa e muscoli sono innervati da fibre Aδ e da fibre C TrkA+, ma anche da fibre nervose simpatiche adrenergiche e colinergiche, disposte in diversi schemi tridimensionali e in diverse densità tra le strutture. Tutte queste fibre possono contribuire alla trasmissione del dolore.

Neurobiologia del dolore osseo/muscolare

Normalmente, le fibre sensoriali Aδ e C nell’osso sono silenti e vengono attivate solo da stimoli nocivi come distorsione meccanica, acidosi locale o un aumento della pressione intramidollare (Figura 1). In caso di frattura ossea, vengono attivati ​​i meccano-trasduttori Aδ che innervano densamente il periostio, causando un dolore acuto e lancinante, che di solito si attenua rapidamente e viene sostituito da quello sordo, lancinante e di minore intensità trasmesso dalle fibre C più lente del periostio, dell’osso e del midollo (17).

Anche l’acidosi locale, causata dall’aumento del rilascio di protoni dagli osteoclasti durante il riassorbimento osseo, può indurre dolore. Questo è il caso del cancro alle ossa, di alcune malattie scheletriche e dell’infiammazione sinoviale. Le fibre nocicettive Aδ e C-sensoriali nell’osso e nelle articolazioni esprimono il canale ionico acido-sensibile (ASIC) 1, ASIC3, e il canale del potenziale recettore transitorio-membro della sottofamiglia vanilloide 1 (TRPV1), un altro canale ionico acido-sensibile. Questi canali ionici vengono attivati ​​quando il pH extracellulare locale scende a circa 4 (17–19). Anche nei tessuti articolari, i recettori meccano-dipendenti Aδ che rispondono a stimoli di stiramento ad alta intensità sono stati implicati insieme agli ASIC nella trasmissione del fastidio (20).

La pressione intramidollare e il dolore osseo associato possono essere causati da neoplasie, sindrome da ingorgo intraosseo o osteomielite. La frequenza di scarica delle fibre Aδ e C innervate aumenta proporzionalmente all’aumento della pressione intramidollare (17).

Infine, un canale ionico controllato meccanicamente di recente scoperta, “Piezo2”, è espresso nel 70% dei nocicettori Aδ che innervano il midollo osseo. Data la struttura di questo canale con 25-30 ripetizioni trans-membrana, si pensa che Piezo2 contribuisca alla sensibilità meccanica dei meccano-nocicettori Aδ (10).

Sia i recettori purinergici (ad esempio P2X3-R) che quelli TRPV1 sono stati identificati come trasduttori del dolore nel muscolo. L’adenosina trifosfato (ATP) rilasciata durante un trauma o altri processi patologici lega i recettori purinergici per eccitare le fibre nocicettive. Per questo motivo, l’ATP è un importante segnale molecolare del trauma tissutale generale.

L’attivazione persistente dei recettori TRPV1 può portare alla loro sovra-regolazione e, di conseguenza, a iperalgesia di lunga durata (16). In un modello di dolore muscolare indotto da acido, è stato anche dimostrato che i canali ASIC3 contribuiscono allo sviluppo di ipersensibilità meccanica (21).

Dolore infiammatorio e sensibilizzazione delle fibre Aδ/C

L’infiammazione può causare allodinia (vale a dire dolore in risposta a stimoli innocui) e/o iperalgesia (vale a dire una risposta dolorosa aumentata a stimoli nocivi) attraverso la sensibilizzazione delle fibre afferenti.

Durante l’infiammazione o il danno tissutale, le cellule danneggiate e quelle immunitarie rilasciano una varietà di sostanze note come mediatori infiammatori, come bradichinina, fattore di crescita nervoso (NGF), prostaglandina E2 m (PGE2), citochine pro-infiammatorie [ad es. interleuchina (IL)-1β, IL-6, fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α)] e chemiochine (ad es. ligando 2 della chemiochina) (22–24) (Figura 3). 

Questi mediatori infiammatori agiscono sia direttamente sui nocicettori periferici, provocando sensibilizzazione, sia indirettamente promuovendo l’infiammazione e il rilascio di prostaglandine. La sensibilizzazione avviene tramite l’attivazione di vie di segnalazione intracellulare [ad es. proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK), la chinasi A (PKA) e la chinasi C (PKC)]. Gli enzimi chiave in queste vie migliorano l’efficienza della segnalazione nel terminale nocicettore attraverso la fosforilazione dei recettori trasduttori e dei canali ionici voltaggio-dipendenti. Questi cambiamenti si verificano rapidamente per facilitare le risposte dinamiche alle lesioni e, come risultato finale, aumentare o amplificare l’input nocicettivo al sistema nervoso centrale (23,34). A seguito di un’infiammazione acuta, una percentuale significativa delle fibre C non mieliniche, altrimenti insensibili alla stimolazione meccanica nell’articolazione normale, sviluppa una reattività alla stimolazione meccanica e mostrano un’attività aumentata. Di conseguenza, questi nocicettori “silenziosi” contribuiscono in modo significativo al dolore osseo e articolare in condizioni patologiche (20).

Mediatori coinvolti nella sensibilizzazione al dolore

L’NGF è uno dei mediatori del dolore osseo più studiati negli studi preclinici e clinici. L’NGF rilasciato nell’osso danneggiato si lega a TrkA sulle fibre TrkA+, determinando la fosforilazione a valle e la sensibilizzazione di diversi recettori coespressi su queste fibre nervose, tra cui TRPV1, ASIC3, recettori delle prostaglandine (EP2), recettori della bradichinina (B2) e meccano-trasduttori (23). Di conseguenza, i nocicettori vengono eccitati dalle prostaglandine e dalla bradichinina rilasciate dai tessuti danneggiati o da piccole quantità di acido rilasciate dagli osteoclasti (25)

La soglia del nocicettore per l’attivazione del potenziale d’azione diminuisce mentre la sua frequenza di attivazione aumenta. Oltre a provocare il rilascio di mediatori infiammatori, i microtraumi articolari causati da lesioni o uso eccessivo delle articolazioni che si verificano con l’invecchiamento (26) possono anche causare il rilascio di proteine ​​del modello molecolare associate al danno (DAMP). Le DAMP sono prodotte da cellule stressate o morenti e possono includere fibronectina e allarmine intracellulari, nonché proteine ​​dell’essudato plasmatico come l’α2-macroglobulina. I neuroni sensoriali esprimono recettori di riconoscimento del modello, che interagiscono con le DAMP per innescare una risposta immunitaria innata e un’infiammazione attraverso il rilascio di chemiochine e citochine infiammatorie (26).

La presenza di cellule infiammatorie come macrofagi, linfociti T e mastociti nella sinovia contribuisce al dolore articolare e si correla alla gravità del dolore. È stato recentemente dimostrato che i mastociti possono sia rilasciare che rispondere all’NGF (26).

Inoltre, l’IL-18 secreta dai neutrofili promuove l’iperalgesia meccanica in un modello murino di dolore muscolare (27)

Infine, il legame dell’NGF ai recettori TrkA determina l’internalizzazione del complesso recettore-NGF e guida l’espressione di vari neurotrasmettitori tra cui la sostanza P (SP), il CGRP e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), nonché quella dei canali del sodio e del calcio. L’effetto cumulativo è quello di aumentare l’eccitabilità dei nocicettori (13). Prove recenti evidenziano il ruolo del sottotipo 1.8 del canale ionico del sodio e dei canali HCN (ciclic nucleotide-gated) attivati ​​dall’iperpolarizzazione nella neuropatia dolorosa. Gli HCN sono attivati ​​dal guanosina 3′,5′-monofosfato ciclico (cGMP) e dall’adenosina 3′,5′-monofosfato ciclico (cAMP) e agiscono come canali del potassio debolmente selettivi (18).

Germogliazione nervosa ectopica e ruolo delle fibre simpatiche/parasimpatiche

Il dolore osseo può anche essere causato dalla germinazione patologica delle fibre nervose sensoriali e simpatiche che circondano i siti di lesione. Le cellule infiammatorie e stromali rilasciano fattori neurotrofici come NGF e fattore di crescita endoteliale vascolare per indurre la germinazione nervosa e la successiva iper-innervazione del periostio, dell’osso e del midollo (28).

Le fibre sensoriali CGRP+ e SP+ situate negli strati profondi del periostio possono emergere e penetrare il callo cartilagineo e il tessuto osseo di nuova formazione (11). La germinazione nervosa si osserva durante la normale guarigione ossea, probabilmente per scoraggiare l’uso dell’osso lesionato fino alla sua completa guarigione. Dopo la guarigione, le fibre nervose appena germogliate vengono “potate” in modo che l’innervazione dell’osso ritorni al suo stato normale (20). Tuttavia, quando la normale guarigione ossea non avviene, come nel caso di metastasi ossee o osteoartrite, l’osso danneggiato rimane iper-innervato e viene preservato uno stato di anomala sensibilità al dolore (13). La germinazione ectopica dei nervi è stata dimostrata anche in aree normalmente aneurali e avascolari del disco intervertebrale umano (29).

Allo stesso modo, la germinazione delle fibre nervose simpatiche e sensoriali è stata segnalata nell’articolazione del ginocchio murina (30) e la soppressione farmacologica dell’attivazione delle fibre simpatiche attenua significativamente i comportamenti correlati al dolore simili all’osteoartrite (31). In questa condizione, i nervi simpatici possono invadere la cartilagine calcificata, alterare la comunicazione tra cartilagine e osso e persino germogliare nella membrana sinoviale e nel derma superiore. Le fibre parasimpatiche possono modulare l’infiammazione locale attraverso il legame dell’acetilcolina con specifici recettori nicotinici (ad es. alfa 7), con conseguente forte effetto antinfiammatorio (32). Inoltre, le fibre nervose simpatiche possono svolgere un ruolo nell’osteoartrite e nella sindrome del dolore regionale complesso modulando la funzione delle fibre nervose sensoriali (9,33). I mediatori catecolaminergici e colinergici prodotti nell’osso o nella sinovia possono anche influenzare direttamente la cartilagine grazie all’espressione dei loro recettori sui condrociti.

Infine, è stata dimostrata anche la germinazione dei nervi nei muscoli. Quando si verificano alterazioni patologiche di lunga durata nel tessuto muscolare, aumenta la densità delle terminazioni nervose contenenti neuropeptidi. Nel muscolo gastrocnemio-soleo del ratto, l’infiammazione cronica è associata a un aumento doppio del numero di fibre SP+.16.

Plasticità spinale centrale e rimodellamento corticale

Mentre l’iperalgesia primaria coincide con il sito del danno ed è sostenuta dalla sensibilizzazione periferica, l’ipersensibilità secondaria che si sviluppa lontano dal sito della lesione è spiegata dalla plasticità spinale centrale (34). L’attivazione delle fibre C guida i cambiamenti trascrizionali attraverso un aumento del rilascio di glutammato e neuropeptidi nei neuroni spinali; il legame del neurotrasmettitore aumenta il calcio intracellulare, induce l’attivazione della chinasi (ad esempio PKA, PKC, calmodulina protein chinasi II, chinasi regolata extracellulare) e, in ultima analisi, causa rapidi cambiamenti post-traduzionali e a lungo termine sia traduzionali che trascrizionali. L’effetto cumulativo di questi cambiamenti è di aumentare l’attività eccitatoria locale e alterare il controllo inibitorio locale e discendente. Uno stimolo nocicettivo periferico persistente può causare un aumento di potenza nel lungo termine (LTP) a livello spinale, ovvero una crescita duratura della trasmissione sinaptica. Si ritiene che l’LTP sia un meccanismo critico alla base dell’ipereccitabilità centrale.

Prove recenti suggeriscono che si sviluppano maggiori LTP omosinaptici ed eterosinaptici in un contesto di dolore muscolare rispetto al dolore cutaneo (35). In linea con queste osservazioni, le fibre sensoriali afferenti esprimono un numero maggiore di recettori dell’acido alfa-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolopropionico dopo stimolazione ripetitiva (36).

Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare l’ipereccitabilità neuronale centrale. Un aumento del rilascio di SP, CGRP e citochine infiammatorie nel corno dorsale spinale si verifica 4 settimane dopo una frattura ossea (37). Un’espressione aumentata di FOS spinale (un marcatore di ipereccitabilità spinale indotta da lesione) e un’inibizione alterata dal midollo ventromediale rostrale (RVM) sono state dimostrate in un modello di osteoartrite del ginocchio (38). Inoltre, l’aumentata espressione del peptide oppioide endogeno dinorfina (una molecola implicata nel dolore cronico) promuove l’attivazione dei recettori spinali della bradichinina (39).

Sono state dimostrate modifiche nella morfologia, funzione e distribuzione neurale nelle regioni sottocorticali e corticali come il talamo, la corteccia somatosensoriale primaria e la corteccia motoria primaria nei pazienti con dolore muscoloscheletrico cronico (40). Il dolore muscolare cronico recluta una serie di aree cerebrali tra cui la corteccia cingolata, l’amigdala, l’insula, il nucleo accumbens, la corteccia prefrontale mediale e la corteccia prefrontale dorsolaterale (41). Queste strutture mesolimbico-prefrontali partecipano agli aspetti affettivi cognitivi del dolore tra cui reazioni comportamentali, paura, condizionamento avversivo e attenzione. Inoltre, queste regioni modulano l’inibizione discendente del dolore [ad es. attraverso la via della sostanza grigia periacqueduttale (PAG)-RVM], che, come descritto in precedenza, ha un ruolo importante nell’elaborazione anomala del dolore (40).

Dialogo tra il sistema immunitario e quello nervoso

Gli stimoli dannosi persistenti possono sostenere un’infiammazione prolungata nel sistema nervoso sia a livello periferico che centrale (22). Si verificano risposte immunitarie e neuronali combinate e coordinate per stabilire un dialogo in cui i due sistemi che si regolano a vicenda. Questo processo può coinvolgere cellule non neuronali come cellule gliali, epiteliali, mastociti e cellule mesenchimali. Una volta attivate, queste cellule possono scaricare mediatori pro-infiammatori come PGE2, TNF-α, IL-1β, fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi e NGF in prossimità dei nocicettori e, a loro volta, guidare potenziali d’azione antidromici e indurre

infiammazione neurogena provocando il rilascio di altri fattori come CGRP e SP. CGRP e SP promuovono la permeabilità vascolare e l’estravasazione (uscita dal torrente circolatorio) delle cellule immunitarie (23). Pertanto, i neuroni insieme alla glia, alle cellule mesenchimali e alle cellule immunitarie costituiscono una rete coordinata che risponde agli stimoli dannosi. In uno scenario patologico, questa rete provoca una risposta immunitaria che amplifica l’infiammazione e il danno tissutale, produce allodinia e iperalgesia e modifica l’elaborazione del dolore in un modo che può favorirne la cronicizzazione (42). Il crosstalk immuno-neuronale è bidirezionale e deve essere tenuto a mente quando si considerano potenziali obiettivi terapeutici per alleviare il fastidio (22,43). In effetti, sono attualmente in fase di studio nuove terapie che mirano al rilascio di neurotrofine e all’attivazione o migrazione delle cellule immunitarie (43).

Contributo gliale ed endocannabinoidi

Le cellule gliali rappresentano quasi il 50% del sistema nervoso e sono costituite da astrociti, microglia e oligodendrociti. I primi sono le cellule gliali più abbondanti e hanno una morfologia complessa ed eterogenea (44). La seconda è stata definita come gli spazzini del sistema nervoso in quanto si comportano in modo molto simile ai macrofagi, proteggendo i neuroni dalle cellule infette o danneggiate. Astrociti e microglia sono quiescenti in normali condizioni normali e fisiologiche, ma possono essere attivati ​​da danni ai tessuti e durante il dolore. Questo stato reattivo è caratterizzato da un aumento sia del numero che della morfologia delle cellule. I cambiamenti morfologici nella cosiddetta “microglia innescata” includono ipertrofia del soma, retrazione delle appendici come i dendridi e cambiamenti nell’espressione dei recettori di superficie (45) (Figura 4). 

Nel dolore discogenico, i marcatori neuro-infiammatori come NGF, interferone gamma e IL-8 stimolano l’attivazione, la proliferazione e la chemiotassi della microglia (45,46).

La stimolazione gliale aumenta la secrezione di IL-1, IL-6 e TNFα; questa sovra regolazione dei mediatori pro-infiammatori nel midollo spinale è stata collegata all’allodinia meccanica e al dolore spontaneo nei modelli di fastidio da cancro alle ossa (47).

Dopo l’attivazione, la glia spinale mostra un’espressione aumentata di P2X-R. La stimolazione dei P2X4R porta all’afflusso di calcio, all’attivazione di p38-MAPK e al conseguente rilascio sinaptico di BDNF (48). Il legame del BDNF ai recettori TrkB nel corno dorsale aumenta ulteriormente la concentrazione di cloruro intracellulare e riduce l’inibizione mediata dall’acido gamma-amminobutirrico (GABA) in un meccanismo che si pensa sia alla base dell’allodinia e dell’iperalgesia (49).

Un crescente corpo di prove sottolinea l’importanza dei recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2) espressi sia sulla glia che sui neuroni nei siti periferici, spinali e sopraspinali (50). Questi recettori legano diversi ligandi lipidici endogeni (i cosiddetti endocannabinoidi, come l’arachidonil etanolamide e il 2-arachidonil-glicerolo) e modulano il dolore, l’umore, l’appetito e l’emesi.

Mentre CB1 è espresso sui nocicettori, sia CB1 che CB2 sono presenti nel DRG. A livello spinale, CB1 è presente nel funicolo dorsolaterale, attorno al canale centrale e nel corno dorsale superficiale, mentre CB2 è distribuito sulle cellule gliali lombari e sulla microglia attivata. Nel cervello, CB1 è rilevato nel talamo, nell’amigdala, nel nucleo parabrachiale, nel PAG e nell’RVM, strutture che partecipano insieme alla trasmissione, alla modulazione e alla percezione del disturbo. Il meccanismo alla base dell’azione antinocicettiva dei cannabinoidi include l’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori presinaptici, la riduzione dell’eccitabilità neuronale a livello postsinaptico e l’attivazione di vie inibitorie discendenti (50).

I ruoli dei diversi recettori dei cannabinoidi sono ancora in fase di studio: in uno studio preclinico sul dolore muscolare, sia CB1 che CB2 erano coinvolti nella modulazione nocicettiva (51).

Sesso e dolore muscoloscheletrico

Negli ultimi anni, la ricerca clinica ha identificato alcune manifestazioni cliniche legate al sesso di condizioni muscoloscheletriche dolorose (34,52). Gli studi suggeriscono che, rispetto agli uomini, le donne sperimentano un’intensità del dolore maggiore, una più alta interferenza correlata al dolore con la funzionalità e una maggiore disabilità. Il sesso femminile riporta anche una depressione, un’ansia e un’autoefficacia peggiori (53). Sono state caratterizzate diverse differenze biologiche e biochimiche legate al sesso in un contesto di dolore muscoloscheletrico. Il muscolo femminile ha una densità maggiore di afferenti Aδ e C meccanicamente sensibili che aumentano la loro attività in risposta alla distorsione meccanica o a metaboliti come ATP, lattato e protoni (52). A livello del DRG, i tessuti femminili mostrano la specifica sovra-regolazione di TRPV1, mentre i tessuti maschili sembrano sovra-regolare nettamente ASIC3 (52).

Le donne sembrano anche rispondere al danno tissutale con una maggiore produzione di citochine rispetto agli uomini e in un modo che corrisponde a una risposta infiammatoria più forte e a un livello più elevato di dolore (34).

Inoltre, è stato suggerito che la morfina è più efficace nei maschi rispetto alle femmine e che l’incidenza di eventi avversi correlati agli oppioidi è più alta nelle donne che negli uomini. A livello gliale, la morfina può stimolare la produzione di citochine proinfiammatorie legandosi a TLR4, causando una riduzione dell’effetto analgesico della morfina. Questa azione è più pronunciata nel sesso femminile che in quello maschile (34).

L’uso esclusivo di animali maschi negli esperimenti preclinici ha generato un importante pregiudizio di genere nella nostra comprensione della neurobiologia del dolore (49) poiché è ormai riconosciuto che le cellule gliali si comportano in modo diverso nei tessuti maschili rispetto a quelli femminili. Mentre la proliferazione gliale associata al dolore nel DRG è abbastanza simile tra i sessi, le femmine mostrano una regolazione positiva relativamente più debole dei P2X4R e l’attivazione di un percorso indipendente dalla microglia.

Inoltre, il BDNF microgliale non sembra essere coinvolto nel mantenimento del dolore neuropatico nei topi di sesso femminile. Invece, i dati preclinici suggeriscono che i linfociti T svolgono un ruolo importante nell’ipersensibilità al dolore nelle femmine (49).

Altre prove suggeriscono che la capacità del testosterone di suscitare una sensibilizzazione mediata dalla microglia è indipendente dal sesso (48). La natura esatta delle differenze di sesso nella modulazione del dolore non è ancora del tutto compresa. È interessante notare che l’attivazione neuronale dell’N-metil D-aspartato (NMDA) in un contesto di dolore è coerente tra i sessi (48) e similmente, non sono state osservate differenze di sesso nell’espressione di IL-10 o macrofagi nel dolore muscolare (54).

Umore, fattori demografici e sociali

Umore depressivo, tendenza alla somatizzazione e convinzioni pessimistiche sulla salute sono fattori importanti che influenzano l’insorgenza e la persistenza del dolore muscoloscheletrico primario, nonché della disabilità correlata (55). Esiste una complessa interazione tra stato emotivo, cognizione e dolore. Il dolore cronico può influenzare negativamente emozioni, attenzione e memoria. D’altro canto, queste possono aumentare o diminuire la percezione del dolore (56). Le aspettative negative del trattamento attenuano gli effetti analgesici dei farmaci (57) mentre l’aspettativa di sollievo dal fastidio è una componente importante dell’analgesia placebo (58).

Diversi studi osservazionali hanno sottolineato un’associazione tra condizioni comuni di dolore muscoloscheletriche e aspetti psicosociali dell’attività lavorativa (ad esempio insoddisfazione professionale percepita, stress e noia del lavoro effettivo) (59).

L’istruzione e lo stato socioeconomico possono contribuire all’esperienza e alla cronicizzazione del dolore, specialmente nelle malattie muscoloscheletriche (60). Ad esempio, gli individui con bassi livelli di istruzione e coloro che vivono in aree di povertà hanno un rischio maggiore di sviluppare dolore e disabilità correlati all’osteoartrite del ginocchio (61).

I fattori psicosociali influenzano anche l’espressione genica nel dolore muscoloscheletrico cronico: ad esempio, livelli più elevati di espressione di BDNF sono correlati a una maggiore complessità biopsicosociale e possono essere collegati a un rischio aumentato di plasticità (62).

Altre ricerche suggeriscono che diversi frammenti di acido micro-ribonucleico (micro-RNA) hanno un’espressione più elevata nel dolore muscoloscheletrico neuropatico rispetto a quello nocicettivo (63).

In sintesi, la valutazione e lo sviluppo terapeutico del dolore muscoloscheletrico cronico devono essere globali, concentrandosi non solo sui target molecolari ma anche sui fattori demografici, psicologici e sociali contribuenti (55).

Negli ultimi anni, c’è stato un notevole interesse nella patogenesi del dolore muscoloscheletrico cronico. La ricerca indica che il dolore muscoloscheletrico può essere guidato dalla stimolazione delle fibre Aδ e C attraverso distorsione meccanica, acidosi locale attorno ai nocicettori e aumento della pressione midollare ossea. Questi eventi a loro volta promuovono il rilascio di mediatori infiammatori, interazioni con il sistema immunitario e nervoso e stimolazione gliale sia in siti periferici che centrali. Inoltre, questo fastidio è modulato attraverso altri meccanismi come cambiamenti nell’attività trascrizionale, la germinazione ectopica delle fibre nervose sensoriali e il cross talk tra fibre nervose simpatiche e sensoriali. Una conoscenza completa dei meccanismi coinvolti nella cronicizzazione del dolore muscoloscheletrico può aiutare i medici del dolore a offrire il trattamento più appropriato. Ad esempio, l’NGF ha un ruolo fondamentale in questo tipo di dolore e il blocco dell’NGF potrebbe prevenire o attenuare la sensibilizzazione periferica e la germinazione dei nervi per ridurre il dolore osseo. Sfortunatamente, l’utilità clinica degli anticorpi anti-NGF (ad es. tanezumab) è limitata da un profilo di effetti collaterali sfavorevole (9).

Altre interessanti potenziali terapie includono antagonisti del recettore NMDA e P2X-R, anticorpi anti-recettore IL-6 (ad es. tocilizumab) e ,anticorpi anti-TNF (ad es. adalimumab) (19). Sono stati proposti anche approcci neurolitici come l’ablazione a radiofrequenza per ridurre il dolore articolare, mostrando un’efficacia iniziale nell’osteoartrite.

Gli effetti a lungo termine di queste strategie non sono ancora chiari. Di recente, sono state proposte strategie epigenetiche (ad es. l’uso di frammenti di micro-RNA) come approccio adiuvante per migliorare l’accuratezza diagnostica e per scopi terapeutici (63).

Infine, i meccanismi del dolore specifici per sesso, così come i fattori socioeconomici e dell’umore, richiedono una migliore chiarificazione in un contesto di dolore muscoloscheletrico, al fine di consentire ai medici di fornire un approccio di gestione più mirato e personalizzato.

L’elevata sensibilità sensoriale e/o somatizzazione in fase pre-morbosa (presenza di fattori di rischio ma senza manifestazione clinica) e acuta sono i più forti predittori di modulazione alterata del dolore centrale nel dolore muscoloscheletrico cronico fino ad oggi. Questa è la prima revisione sistematica che ha come obiettivo specifico la modulazione alterata del dolore centrale come risultato primario nelle popolazioni con dolore muscoloscheletrico. L’identificazione precoce delle persone a rischio di sviluppare dolore cronico con modulazione alterata del dolore centrale può guidare i medici nella gestione appropriata, riducendo il peso del dolore persistente sia sui pazienti che sugli operatori sanitari (64).

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