L’indolenzimento muscolare a insorgenza ritardata (delayed-onset muscle soreness-DOMS): update delle cause cliniche scatenanti.

È comune aver provato la sensazione di indolenzimento muscolare a insorgenza ritardata (DOMS) dopo, ad esempio, scalate in montagna specie se fatte per la prima volta e per un lungo periodo, o e per attività occasionali che hanno richiesto un impegno metabolico elevato (1). 

Tale indolenzimento è una conseguenza abbastanza comune di esercizi faticosi non abituali, in particolare per esercizi contenenti contrazione eccentrica (contrazione “allungante”), in cui il muscolo viene allungato mentre è contratto (1). 

Anche gli atleti che si allenano ogni giorno sperimentano DOMS quando praticano un diverso tipo di sport o allenano nuove abilità. Il DOMS è diverso dal dolore acuto provato durante e subito dopo l’esercizio; di solito compare dopo un periodo senza dolore (12-24 ore), raggiunge il picco a 24-72 ore e scompare entro 7 giorni dall’esercizio (2,3,4). 

L’esistenza di questo periodo senza dolore ha reso il DOMS in qualche modo misterioso. I sintomi più caratteristici del DOMS sono la dolarabilità e il dolore indotto dal movimento nel muscolo esercitato; entrambi sono tipi di iperalgesia meccanica considerando che di solito non c’è dolore a riposo (4). 

Il DOMS è solitamente subclinico, perché le persone guariscono dal dolore senza cure mediche. Tuttavia, i DOMS possono interferire con le prestazioni motorie degli atleti e c’è la possibilità che i DOMS causino lesioni più debilitanti (5) e provochino dolore cronico e / o iperalgesia, con cambiamenti plastici nel sistema nervoso centrale (6). 

Inoltre la diminuzioni della potenza massima muscolare e del range di movimento accompagnano i DOMS (7,8,9). 

Sono state proposte molte possibili cause di DOMS (9): il più comunemente accettato è il danneggiamento delle fibre muscolari e la conseguente infiammazione (10-11) anche se una nuova teoria sembra sostituire questo fattore.

Cosa causa il DOMS ? La via del recettore B2-NGF

Il recettore B2 è il tipico recettore della bradichinina presente in gran parte dei tessuti. La bradichinina è un neurotrasmettitore peptidico tissutale, prodotto in seguito a un trauma fisico. L’azione della bradichinina è quella di aumentare la permeabilità dei vasi e rilassare le cellule muscolari dei vasi stessi generando vasodilatazione. La bradichinina (BK) viene rilasciata durante l’esercizio tramite l’attivazione dei recettori dell’adenosina endoteliale vascolare (12). È noto che la bradichinina tramite il recettore B2 in conseguenza a stimolazione meccanica sensibilizza le afferenze di fibre sottili in molti tessuti (13,14). Tuttavia, la bradichinina non è presente 2 giorni dopo l’esercizio e quindi non può essere responsabile della sensibilizzazione delle fibre muscolari sottili in seguito alla stimolazione meccanica nei muscoli iperalgesici dopo contrazione eccentrica. La bradichinina agisce durante l’esercizio e possibilmente subito dopo l’esercizio stesso (fino a 1 ora). La bradichinina tramite il recettore B2, è coinvolta in modo cruciale nell’avvio dei processi che portano all’iperalgesia meccanica, ma non è una sostanza che sensibilizza i nocicettori per indurre iperalgesia meccanica.

Qual è, allora, l’agente che sensibilizza i nocicettori quando il muscolo è dolorante? 

Il nerve growth factor (NGF), o fattore di crescita nervoso (FCN), è una piccola proteina segnale coinvolta nello sviluppo del sistema nervoso nei vertebrati, ed è composta da due unità di 118 aminoacidi. l’NGF viene prodotto nel muscolo dopo ischemia (15) o lesione nervosa (16) ed è anche noto per indurre iperalgesia meccanica (17). 

La sovra-regolazione dell’mRNA e delle proteine ​​dell’NGF si è verificata nel muscolo esercitato in un arco di tempo (da 12 ore a 2 giorni dopo stiramento eccentrico) paragonabile a quello dell’iperalgesia muscolare meccanica . 

Pertanto, la sovraregolazione dell’NGF mediante l’attivazione dei recettori B2 della bradichinina è essenziale per l’iperalgesia meccanica dopo l’esercizio.

Nuovi meccanismi

Poiché si osserva iperalgesia meccanica senza danno per i muscoli sottoposti a contrazione eccentrica in allungamento mediante stimolazione elettrica del nervo (18), il meccanismo dei DOMS deve comportare qualcosa di diverso dal danno e / o dall’infiammazione. Proponiamo qui un nuovo meccanismo in cui oltre alle cicloossigenasi (COX)-2, il fattore di crescita nervoso (NGF) e il fattore neurotrofico derivato dalla glia (GDNF) prodotto dalle fibre muscolari e / o dalle cellule satellite sono essi stessi responsabili dei DOMS.

Il danno muscolare e la conseguente infiammazione dopo l’esercizio sono stati segnalati dopo molti studi, ed è quindi la causa più comunemente accettata di DOMS. Tuttavia, diversi ipotesi di studio hanno suggerito che questa potrebbe non essere la vera causa di DOMS.

Il decorso temporale del danno e dei cambiamenti degenerativi non si adatta bene con il decorso temporale del DOMS:

1. Il sarcolemma interrotto e fibre degenerate sono osservate tra atleti che non lamentano dolore e che si esercitano regolarmente (3,22). 

2. I DOMS possono essere osservati in soggetti senza danni al muscolo (23). 

3. I farmaci antinfiammatori (FANS) raramente aiutano a ridurre i DOMS che hanno sviluppato iperalgesia meccanica (9).

Che tipo di afferenze sono responsabili dei DOMS? 

Si ritiene che la nocicezione muscolare sia trasmessa da sottili fibre (piccolo calibro) muscolari afferenti (fibre A-delta e C) (23). Sembra che le afferenze delle fibre C sono essenziali per trasmettere le informazioni nocicettive dal muscolo affetto da DOMS e che le fibre A spesse (grosso calibro) non sono coinvolte in modo cruciale nei DOMS.

Il GDNF come detto sensibilizza le afferenze muscolari ma, a differenza dell’NGF, sensibilizza le fibre A-delta e non le fibre C (25).

Teoria “dell’assonopatia da compressione acuta dei terminali nervosi dei fusi muscolari”

Secondo questa teoria, il DOMS è un’assonopatia da compressione acuta delle terminazioni nervose dei fusi muscolari causata dalla ripetitiva sovrapposizione di compressioni con una richiesta cognitiva coincidente, accoppiata a possibili micro lesioni ai tessuti circostanti e potenziata dall’infiammazione immuno-mediata (26). 

Secondo tale teoria il DOMS si verifica solo se la sovrapposizione di compressione raggiunge il fuso muscolare e danneggia i terminali nervosi implicati nel soddisfare la richiesta cognitivo-motoria. 

I capisaldi di tale ipotesi sono (26):

1. Il DOMS potrebbe essere un’assonopatia da compressione acuta delle terminazioni nervose nel fuso muscolare.

2. La causa del DOMS potrebbe essere la ripetitiva sovrapposizione di compressione per soddisfare la richiesta cognitivo-motoria con  conseguente stress metabolico.

3. Il DOMS potrebbe essere avviato dal fuso muscolare.

4. La cavità di fluido nel fuso muscolare potrebbe svolgere un ruolo funzionale importante nei DOMS.

5. Si sospetta un coinvolgimento nel DOMS dei radicali liberi generato dalla catena di trasporto degli elettroni mitocondriali 

6. L’attività del sistema nervoso simpatico (SNS) indotta dall’esercizio eccentrico insolito o faticoso potrebbe essere un fattore essenziale alla base dell’insorgenza del DOMS.

7. Il DOMS potrebbe attivarsi prima di quanto si pensi, ma all’inizio viene soppresso dall’attività del SNS.

8. L’insorgenza ritardata del dolore potrebbe essere il risultato dello stato ipoalgesico dato dalla teoria del closed gate control (“cancello chiuso”)

9. Potrebbe esserci un cross-talk a livello di Prostaglandina (PGE2) tra le vie del dolore.

j. Le fibre sensoriali di tipo II micro-lesionate ipereccitate nel fuso muscolare potrebbero avere la precedenza, con il possibile aiuto del  SNS, rispetto ad altre fibre favorendo un percorso verso l’iperalgesia nel DOMS.

10. Mantenere un “cancello chiuso” con l’esercizio concentrico potrebbe avere importanza nella gestione delle malattie “non farmacologiche” e del dolore neuropatico alleviando contemporaneamente il dolore e godendo delle caratteristiche antinfiammatorie positive dell’esercizio; pertanto, lo chiamiamo un “esercizio a cancello chiuso”,

11. ll DOMS potrebbe causare un aumento transitorio della permeabilità della barriera sangue-midollo spinale e della barriera del fuso muscolare.

12. il DOMS potrebbe avere una funzione di sicurezza nelle contrazioni eccentriche ripetitive poiché si risolve quando vengono rigenerate le micro lesioni delle terminazioni nervose afferenti del fuso muscolare e del nervo moto-neuronico.

13. Infine, il DOMS potrebbe svolgere un ruolo importante nell’ontogenesi attivando la crescita muscolare e creare adattamento del sistema nervoso nel processo di crescita.

Trattamento DOMS

Per il momento, gli unici farmaci applicabili per l’uomo sono gli inibitori della COX-2 anche se l’efficacia dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) contro i DOMS è variabile, a seconda del tempo di somministrazione e del dosaggio (9,27).

L’esercizio consistente in un piccolo numero di contrazioni isometriche massime (27) o lavoro eccentrico di bassa intensità (28,29) svolto fino a 2 settimane prima della prestazione può essere efficace nella prevenzione dei DOMS. La riduzione del DOMS mediante massaggio è stata riportata da Farr et al (30,31), sebbene non abbia riscontrato alcun effetto benefico sulla riduzione della forza muscolare o sulla funzionalità di altre capacità motorie (32).

In fine, indossare indumenti compressivi durante il periodo post esercizio può essere un modo efficace per ridurre i DOMS e accelerare il recupero della funzione muscolare (33).

References:

1. Asmussen E (1956) Observations on experimental muscular soreness. Acta Rheum Scand 2:109–116.

2. Armstrong RB (1984) Mechanisms of exercise-induced delayed onset muscular soreness: a brief review. Med Sci Sports Exerc 16:529–538

3. Newham DJ (1988) The consequences of eccentric contractions and their relationship to delayed onset muscle pain. Eur J Appl Physiol 57:353–359.

4. Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L (2003) Induction and assessment of muscle pain, referred pain, and muscular hyper- algesia. Curr Pain Headache Rep 7:443–451.

5. Hayashi K, Ozaki N, Kawakita K, Itoh K, Mizumura K, Fur- ukawa K, Yasui M, Hori K, Yi S-Q, Yamaguchi T, Sugiura Y (2011) Involvement of NGF in the rat model of persistent muscle pain associated with taut band. J Pain 12:1059–1068.

6. Sluka KA, Danielson J, Rasmussen L, DaSilva LF (2012) Exer- cise-induced pain requires NMDA receptor activation in the medullary raphe nuclei. Med Sci Sports Exerc 44:420–427.

7. Chapman D, Newton M, Sacco P, Nosaka K (2006) Greater muscle damage induced by fast versus slow velocity eccentric exercise. Int J Sports Med 27:591–598.

8. Mori T, Agata N, Itoh Y, Miyazu-Inoue M, Sokabe M, Taguchi T, Kawakam K (2014) Stretch speed-dependent myofiber damage and functional deficits in rat skeletal muscle induced by length- ening contraction. Physiol Rep 2(11):e12213.

9. Cheung K, Hume P, Maxwell L (2003) Delayed-onset muscle soreness: treatment strategies and performance factors. Sports Med 33:145–164.

10. Friden J, Lieber RL (1992) Structural and mechanical basis of exercise-induced muscle injury. Med Sci Sports Exerc 24:521–530.

11. Smith LL (1991) Acute inflammation: the underlying mechanism in delayed-onset muscle soreness. Med Sci Sports Exerc 23:542–551.

12. Boix F, Rosenborg L, Hilgenfeldt U, Knardahl S (2002) Con- traction-related factors affect the concentration of a kallidin-like peptide in rat muscle tissue. J Physiol 544:127–136.

13. Koda H, Mizumura K (2002) Sensitization to mechanical stim- ulation by inflammatory mediators, by second messengers pos- sibly mediating these sensitizing effects, and by mild burn in canine visceral nociceptors in vitro. J Neurophysiol 87:2043–2051.

14. Mizumura K, Sugiura T, Katanosaka K, Banik RK, Kozaki Y (2009) Excitation and sensitization of nociceptors by bradykinin: what do we know– Exp Brain Res 196:53–65.

15. Turrini P, Gaetano C, Antonelli A, Capogrossi MC, Aloe L (2002) Nerve-growth factor induces angiogenic activity in a mouse model of hindlimb ischemia. Neurosci Lett 323:109–112.

16. Amano T, Yamakuni T, Okabe N, Sakimura K, Takahashi Y (1991) Production of nerve-growth factor in rat skeletal muscle. Neurosci Lett 132:5–7.

17. Andersen H, Arendt-Nielsen L, Svensson P, Danneskiold-Samsoe B, Graven-Nielsen T (2008) Spatial and temporal aspects of muscle hyperalgesia induced by nerve-growth factor in humans. Exp Brain Res 191:371–382.

18. Hayashi K, Abe M, Yamanaka A, Mizumura K, Taguchi T (2015) Degenerative histological alteration is not required for the induction of muscular mechanical hyperalgesia after lengthening contraction in rats. J Physiol Sci 65(suppl):S277.

19. Hikida RS, Staron RS, Hagerman C, Sherman WM, Costill DL (1983) Muscle fiber necrosis associated with human marathon runners. J Neurol Sci 59:185–203.

20. Meltzer HY, Kuncl RW, Yang V (1976) Incidence of Z band streaming and myofibrillar disruptions in skeletal muscle from healthy young people. Neurology 26:853–857.

21. Cheung K, Hume P, Maxwell L (2003) Delayed-onset muscle soreness: treatment strategies and performance factors. Sports Med 33:145–164.

22. Friden J, Sjostrom M, Ekblom B (1983) Myofibrillar damage following intense eccentric exercise in man. Int J Sports Med 4(3):170–176.

23. Head SI, Bakker AJ, Liangas G (2004) EDL and soleus muscles of the C57BL6J/dy2j laminin-alpha 2-deficient dystrophic mouse are not vulnerable to eccentric contractions. Exp Physiol 89:531–539.

24. Graven-Nielsen T, Mense S (2001) The peripheral apparatus of muscle pain: evidence from animal and human studies. Clin J Pain 17:2–10.

25. Murase S, Kato K, Taguchi T, Mizumura K (2014) Glial cell line- derived neurotrophic factor sensitized the mechanical response of muscular thin-fiber afferents in rats. Eur J Pain 18:629–638.

26. Sonkodi B, Berkes I, Koltai E. Have We Looked in the Wrong Direction for More Than 100 Years? Delayed Onset Muscle Soreness Is, in Fact, Neural Microdamage Rather Than Muscle Damage. Antioxidants (Basel). 2020;9(3):212. Published 2020 Mar 5. doi:10.3390/antiox9030212.

27. Chen HL, Nosaka K, Pearce AJ, Chen TC (2012) Two maximal isometric contractions attenuate the magnitude of eccentric exercise-induced muscle damage. Appl Physiol Nutr Metab 37:680–689.

28. Chen HL, Nosaka K, Chen TC (2011) Muscle damage protection by low-intensity eccentric contractions remains for 2 weeks but not 3 weeks. Eur J Appl Physiol 112:555–565.

29. Chen TC, Tseng WC, Huang GL, Chen HL, Tseng KW, Nosaka K (2013) Low-intensity eccentric contractions attenuate muscle damage induced by subsequent maximal eccentric exercise of the knee extensors in the elderly. Eur J Appl Physiol 113:1005–1015.

30. Urakawa S, Takamoto K, Nakamura T, Sakai S, Matsuda T, Taguchi T, Mizumura K, Ono T (2015) Manual therapy ameliorates delayed-onset muscle soreness and alters muscle metabolites in rats. Physiol Rep 3(2):e12279.

31. Farr T, Nottle C, Nosaka K, Sacco P (2002) The effects of therapeutic massage on delayed-onset muscle soreness and muscle function following downhill walking. J Sci Med Sport 5:297–306.

32. Mizumura K, Taguchi T. Delayed onset muscle soreness: Involvement of neurotrophic factors. J Physiol Sci. 2016 Jan;66(1):43-52. doi: 10.1007/s12576-015-0397-0. PMID: 26467448.

33. Kim J, Kim J, Lee J. Effect of compression garments on delayed-onset muscle soreness and blood inflammatory markers after eccentric exercise: a randomized controlled trial. J Exerc Rehabil. 2017;13(5):541-545. Published 2017 Oct 30. doi:10.12965/jer.1735088.554